As causas podem ser neurológicas e/ou vasculares. O priapismo pode ser condicionado por distúrbios sanguíneos (anemia falciforme, leucemia, etc) ou por lesões e traumas da medula espinhal. Nos idosos pode estar associado a neoplasias. Alguns medicamentos podem levar ao priapismo, sendo os mais comuns as injeções intracavernosas (no corpo do pênis) para o tratamento da disfunção erétil. Também pode ser causado por picada de certas aranhas como, por exemplo, da aranha "armadeira". Em alguns casos, não tem causa específica reconhecida.

O priapismo acontece quando o fluxo de sangue dentro do pênis fica dificultado, impedindo o esvaziamento do órgão. Isso causa ereção muito prolongada, que acaba levando a dor intensa e pode evoluir mal, com gangrena. Ocorre em situações de aumento da viscosidade do sangue, que prejudica o fluxo. Exemplos de doenças do sangue em que pode ocorrer são a anemia falciforme e a leucemia mieloide crônica.